Han opdagede slankehormonet, som hele verden snakker om

Da Sara Lind Jepsen laver et lodret snit i bugen på den bedøvede mus og blotlægger fordøjelsessystemet, som til forveksling kunne ligne et menneskes, kigger den 77-årige professor Jens Juul Holst nysgerrigt med over skulderen.

Sara Lind Jepsen lægger et kateter ind i den arterie, som normalt forsyner tarmvæggen med blod, og et andet kateter ind i den vene, som leder blodet væk fra tarmvæggen.

Hun pumper en klar væske ind i arteriekateteret, som indeholder de næringsstoffer, som normalt findes i musens blod, men som er fri for de røde blodlegemer, som farver blodet rødt.

»Vi har nu helt styr på, hvad der kommer ind i tarmvæggen, og så kan vi måle, hvad der kommer ud af forskellige tarmhormoner, efter at vores kunstige blod har været en tur igennem det sindrige karsystem i tarmvæggen«, siger Sara Lind Jepsen i laboratoriet på femte sal på Panum Instituttet i København.

Du lytter til Politiken

8. maj: Har vi fundet kuren mod fedme?

8. maj: Har vi fundet kuren mod fedme? 8. maj: Har vi fundet kuren mod fedme?

Henter…

29:29

Musen har også fået en sonde ført ind i den øverste del af tyndtarmen, så forskerne kan fodre det blævrende organ med forskellige fødekilder og medikamenter og analysere, hvordan tarmvæggen reagerer.

»Vi kan nu undersøge den blotlagte tarm i mindste detalje og analysere, hvilke tarmhormoner der bliver sendt ind i kroppen i forbindelse med eksempelvis fødeindtag og medicinering. Er det ikke spændende?«, siger Jens Juul Holst iført blå termovest og halstørklæde.

Det er ikke første gang, at Jens Juul Holst studerer, hvad det er, der sker i tarmene på dyr og mennesker i forbindelse med fordøjelsen.

Det har han gjort i op mod fem årtier, og i 1986 gjorde han en opdagelse, som har revolutioneret behandlingen af diabetes og overvægt. Det har materialiseret sig i en række nye succesfulde medikamenter, som blandt andre den danske medicinalgigant Novo Nordisk producerer, hvoraf diabetes- og slankemedicinen Wegovy er det sidste skud på stammen og er blevet en storsællert.

Succesen er så stor, at Novo Nordisk på nuværende tidspunkt kæmper med at følge med den store efterspørgsel på produktet, som skal sprøjtes ind i kroppen en gang om ugen for at have den ønskede effekt, hvor de medicinerede kan tabe op til 18 procent af deres kropsvægt, hvis de er på en kaloriefattig diæt og dyrker motion samtidig.

Revolutionen starter i en gris

Den store succes kan Novo Nordisk takke Jens Juul Holst for. For det var i forsøg på grise, at Jens Juul Holst fandt tarmhormonet GLP-1, som i dag i en bearbejdet form er det aktive stof i de succesrige medikamenter, de såkaldte GLP-1-analoger, som giver kontrol over blodsukkeret hos patienter med type 2-diabetes og samtidig får de overflødige kilo til at rasle af.

Jens Juul Holst kan godt huske den dag tilbage i 1986, hvor tiøren faldt. På den tid arbejdede han med grise, hvor han ligesom på musen i laboratoriet i dag, sprættede bugen op på den bedøvede gris og placerede bugspytkirtlen i et organbad og holdt den i live ved at sprøjte kunstigt blod og næringsstoffer ind i blodbanen.

Han var på jagt efter svaret på et enkelt spørgsmål, som havde forfulgt ham lige siden 1970’erne, hvor han som nyuddannet læge arbejdede som mave-tarm-kirurg. Hvordan kunne det være, at mavesårspatienter, som havde været igennem en operation, som mindede om vore dages gastric bypass, hvor maden groft sagt bliver ført uden om mavesækken og nærmest direkte ned i tyndtarmen, tabte sig gevaldigt i den efterfølgende periode og kunne opleve perioder med for lavt blodsukker.

Han var overbevist om, at det formentlig var et hormon i tyndtarmen, som dels havde en effekt på blodsukkeret og dels var skyld i vægttabet. Og en dag lykkedes det ham at isolere og oprense hormonet fra både grise- og mennesketarme. Et tarmhormon, som han og hans forskerhold senere også kunne finde i blodet i en op til 30 gange højere koncentration efter en fedmeoperation.

Da han testede hormonet, som blev døbt GLP-1, på bugspytkirtlen fra en gris, fik han den største ahaoplevelse i sin forskerkarriere indtil videre.

»Hormonet fik bugspytkirtlen til at udskille insulin så det bragede, og insulin får jo kroppens celler til at optage sukker fra blodbanen«, husker Jens Juul Holst

Men ikke nok med det. GLP-1-hormonet hæmmede også produktionen fra bugspytkirtlen af glukagon, som er det hormon, der får leveren til at producere sukker, hvis blodsukkeret er lavt.

»Det var en vigtig opdagelse i min karriere. For mine forskerkolleger og jeg havde fundet et tarmhormon, som kunne trykke på to knapper i kroppen på en gang, som dels kunne stabilisere blodsukkeret hurtigt og effektivt, dels – hvilket vi fandt ud af sidenhen – skabe en mæthedsfølelse ved at påvirke hjernen«, siger Jens Juul Holst, som kaster et blik over på laboratoriebordet på den anden side, hvor ph.d.-studerende Daniel Bjørklund Andersen er ved at tage bugspytkirtlen ud fra en stor hvid rotte, som vejer 450 gram.

Finder stofskiftets dirigent

I takt med at Jens Juul Holst forlod lægegerningen som mave-tarm-kirurg og valgte at gå forskervejen, indledte han også et tæt samarbejde med den virksomhed, som efter en fusion i 1989 blev til Novo Nordisk og dermed verdens største insulinproducent.

Han arbejdede især tæt sammen med videnskabelig chefrådgiver Lotte Bjerre Knudsen og Mads Krogsgaard, som var koncerndirektør for forskning og udvikling i Novo Nordisk, og som i dag er direktør for Novo Nordisk Fonden. Han kalder Jens Juul Holsts opdagelse af GLP-1 tilbage i 1986 for genial og enestående.

»Med fundet af GLP-1 fandt Jens Juul Holst stofskifteorkesterets dirigent. Det var en genial opdagelse, som i dag gør, at han er i nobelprisklassen og også er blevet nomineret til at få videnskabens ypperste pris sammen med to andre forskere, som i Boston gjorde den samme opdagelse mere eller mindre parallelt med ham«, siger Mads Krogsgaard.

At han måske bejler til en Nobelpris i Medicin, vidste Jens Juul Holst ikke tilbage i 1986, da han gjorde opdagelsen. Men i et tysk samarbejde i 1993 fandt han snart ud af, at tarmhormonet ville kunne gøre en forskel i behandlingen af patienter med type 2-diabetes.

Foto: Miriam Dalsgaard

Assistent besvimede

Efter at have fået en virksomhed til at lave en syntetisk udgave af det naturlige tarmhormon, testede de det af på tyske patienter med svær type 2-diabetes.

»I ægte pionerånd valgte min tyske samarbejdspartner, Michael Nauck, og hans assistent at teste medicinen på sig selv, hvor de fik et halvt milligram sprøjtet ind under huden. Assistenten besvimede omgående, men det viste sig heldigvis, at det var, fordi hun ikke havde det så godt med sprøjter«, siger Jens Juul Holst og griner hjerteligt.

Behandlingen af de tyske patienter virkede over al forventning, og professoren kalder det for et champagneøjeblik.

»Vi så, hvordan GLP-1 nærmest på magisk vis fik patienternes blodsukker til at falde helt på plads. Det var så smukt, som det kunne være. Det, vi oplevede i 1993, var en vaskeægte sensation og en milepæl i udviklingen af GLP-1-medicinen«, siger Jens Juul Holst.

Men Jens Juul Holst og hans forskerkolleger havde også et problem, som var til at tage og føle på. GLP-1 havde i sin naturlige form en meget kort levetid i kroppen og virkede kun i ganske få minutter. Derfor indledte han et tæt samarbejde med Novo Nordisk, hvor det lykkedes dem at lave en række GLP-1-analoger, som for hver generation fik en længere og længere levetid.

Det betyder, at den seneste GLP-1 analog semaglutid, der er det aktive stof i de to produkter, som bliver markedsført som henholdsvis Ozempic og Wegovy, og som nu går som varmt brød til høje priser, virker en hel uge. Det betyder, at de medicinerede kun behøver at stikke sig selv i huden en gang om ugen.

»Hvis jeg skal nævne et samarbejde, der for Danmarks vedkommende har kastet mest af sig, er det givetvis samarbejdet mellem Jens Juul Holst fra Københavns Universitet og virksomheden Novo Nordisk. Fordi uden det havde vi ikke haft det Novo Nordisk, vi har i dag. For i takt med at insulinsalget falder i Novo Nordisk, så er det basalt set GLP-1-analogerne, der driver hele væksten«, siger Mads Krogsgaard.

»Det er jo et eventyr, der er opstået i skøn synergi mellem Jens Juul Holsts biologiske, fysiologiske og hormonelle forståelse og så Novo Nordisks evne til at oversætte det til noget, der kan blive til supervirksomme og sikre lægemidler som Ozempic og Wegovy«, siger Mads Krogsgaard.

GLP-1 produceres i forbindelse med et måltid

1. Når vi tygger mad og sluger den, ryger den via spiserøret ned i mavesækken.
2. Når maden derefter kommer ud i tyndtarmen, producerer celler i tarmvæggen – de såkaldte L-celler – GLP-1, som transporteres ind i blodbanen, hvor det har en lang række funktioner i kroppen. Desuden sendes der signaler til hjernen, som dæmper sultfornemmelsen.
3. Når GLP-1 binder sig til specifikke receptorer i bugspytkirtlen sker der to vigtige ting. Der bliver dels skruet op for produktionen af insulin, som får det forøgede blodsukker i forbindelse med måltidet til at falde. Og dels bliver der skruet ned for produktionen af glukagon, som betyder, at leveren ikke forsyner blodbanen med ekstra sukker, som der er rigeligt af i forbindelse med måltider.

Fedmeoperationer øger produktionen af GLP-1

1. Når svært overvægtige får foretaget en fedmeoperation i form af en gastric bypass føres maden populært sagt uden om mavesækken og direkte ned i tyndtarmen. Det betyder, at man kan måle op til en 30 gange højere koncentration af GLP-1 i blodet efter en fedmeoperation.
2. Fedmeoperationen kan kurere de svært overvægtige for type 2-diabetes og virker samtidig som en effektiv slankekur.

Slankemedicinen Wegovy er et medicinsk alternativ til en fedmeoperation

1. Med GLP-1 medicinen Wegovy forsøger man at efterligne den naturlige virkning af tarmhormonet i kroppen.
2. Det sprøjtes ved hjælp af en pen ind under maveskindet og ender i blodbanen, hvor det ligesom det naturlige hormon dels giver kontrol over blodsukkeret og dels lægger en dæmper på appetitten, som i starten kan fremkalde kvalme og evt. opkast.
3. Behandlingen i form af en ugentlig indsprøjtning kan få svært overvægtige med en BMI over 27 til at tabe op mod 18 procent af deres kropsvægt.

Elon Musk på Wegovy

Jens Juul Holst glæder sig over, at hans opdagelse nu kommer ud til millioner af mennesker med type 2-diabetes og overvægt, men det er ikke salget og forretningen hos Novo Nordisk, der optager ham.

»Der er en masse firmaøkonomi i det her, men det er ikke noget, jeg interesserer mig for overhovedet. Jeg interesserer mig mest for den forskning, som vi bedriver her i laboratoriet og for hormonets betydning hos patienterne«, siger han.

Professoren vil heller ikke gøre sig til dommer over, hvem der skal have tilbudt medicinen, og hvem der ikke skal. Derfor lader han sig heller ikke provokere af, at en af verdens rigeste mænd, Elon Musk, på Twitter svarede med et ord på seks bogstaver, da han blev spurgt om, hvordan han bar sig ad med at holde den slanke linje.

Svaret fra milliardæren var: Wegovy

»Jeg ved godt, at nogle lader sig provokere af, at rige mennesker, der ikke er i målgruppen for medicinen og har råd til den dyre medicin, slanker sig med Wegovy af kosmetiske årsager. Det kan ikke hidse mig op, og det er ikke en diskussion, som jeg blander mig i, da jeg synes, at det er forkert at opstille en moralsk standard for, hvad man må, og hvad man ikke må. Det må være folks eget frie valg«, siger Jens Juul Holst.

Jens Juul Holst har derimod en klar holdning til, at medicinen skal tilbydes til de svært overvægtige, der ikke kan komme af med de overflødige kilo, fordi de senere i livet har stor risiko for at udvikle en masse komplikationer forårsaget af overvægten. Han tænker især på overvægtige unge.

»Svært overvægtige unge, som der ikke findes lige så mange af i Danmark som i Amerika, kigger ind i en forfærdelig fremtid, hvor de vil få mange livsstilssygdomme som diabetes, hjerte-kar-sygdom, nyresvigt og synsskader på grund af deres overvægt, hvis de ikke får smidt nogle af de ekstra kilo. Det ligger mig meget på sinde som læge at hjælpe dem til at få et langt liv uden følgesygdomme, og derfor begriber jeg ikke, at man ikke kan få tilskud til den medicin i Danmark, for det betyder, at det vil ramme socialt skævt, hvem der kan få medicinen, og hvem der ikke kan«, siger Jens Juul Holst.

Virker det også mod demens?

Slankemedicinen, som er baseret på Jens Juul Holsts opdagelse, bliver ofte omtalt som et vidundermiddel i medierne, fordi det ud over at behandle diabetes og overvægt også kan nedsætte risikoen for en lang række følgesygdomme. Derudover har man også set tegn på, at slankemedicinen måske kan forsinke udviklingen af demenssygdomme.

»Det bliver i øjeblikket testet i kliniske fase 3-forsøg, om medicinen kan forebygge demens hos patienterne«, siger Jens Juul Holst.

Men Wegovy og de andre GLP-1-analoger kan også have en bagside, og det er en bivirkning, der er tæt forbundet med dets virkning, fortæller professoren.

»Medicinen kan især i starten give kvalme og stjæler også lysten til mad, fordi medicinen rammer belønningscenteret i hjernen. Hvis man er en livsnyder og synes, at det skønneste i verden er at spise dejlig mad i godt selskab, kan man spørge sig selv, hvor længe man kan holde ud at være på en GLP-1-terapi? Det er muligvis årsagen til, at mange holder op med at tage medicinen efter et stykke tid for at kunne vende tilbage til det gode liv med risiko for at tage på igen«, siger Jens Juul Holst.

Jagter en nålefri behandling

Lige nu er det en anden udfordring ved medicinen, som Jens Juul Holst og hans kolleger i laboratoriet forsøger at løse. De er i gang med at udforske, om de kan udvikle en slanketablet, som patienterne kan sluge og dermed undgå at skulle stikke sig i huden en gang om ugen, som det kræver i dag med slankemedicinen Wegovy. Og måske har de allerede opnået det store gennembrud.

»Vi er blevet meget klogere på, hvordan GLP-1 produktionen reguleres i tarmen, og vi har fundet en faktor i form af somatostatin, som hæmmer produktionen af GLP-1. Med den viden har vi fået lavet en tablet, som indeholder et lille molekyle, der kan overleve det sure miljø i tarmen, som kan blokere den receptor, som somatostatin virker på. Det får tarmens produktion af GLP-1 til at skyde i vejret og stabiliserer blodsukkeret hos sukkersyge mus og rotter. Vi håber nu, at det også vil virke på mennesker, så patienterne i fremtiden vil blive fri for at skulle stikke sig«, siger Sara Lind Jepsen, mens hun står bøjet over den bedøvede mus med de blottede tarme og laver forsøg.

Mere bliver det ikke til, for pludselig får Jens Juul Holst lidt travlt, da han kigger på sit ur.

»Jeg skal undervise et stort hold medicinstuderende i fordøjelsessystemet om ti minutter, så nu må jeg smutte«, siger professoren og forlader laboratoriet.

Fotografen og jeg følger efter ham, så godt vi kan, selv om han går med meget hurtige skridt ned ad de mange trapper på vej mod auditoriet. For at holde balancen i det høje tempo holder han for en sikkerheds skyld fast i trappens to gelændere på vej ned.

Da han åbner døren til auditoriet, hvor de studerende fra fjerde semester så småt begynder at myldre ind, vender han sig om til afsked.

»De skal holde ørerne stive i dag, når jeg fortæller dem om fordøjelsessystemet for fuldt drøn i to timer, for de bliver hørt i det til eksamen«, siger han og slår en stor latter op, mens døren lukker lige så stille i.

Tiden vil vise, om de medicinstuderende i fremtiden kan fortælle, at de blev undervist af en nobelpristager.