Tak for at ødelægge hele min undervisning i dette semester«. Jeg var blevet inviteret af Sir Andy Hall til at give en forelæsning for en gruppe af masterstuderende på London School of Hygiene and Tropical Medicine.
Andy Hall var en ven, og vi havde haft fælles projekter i Guinea-Bissau. Det, jeg havde ødelagt, var hans undervisning i, hvad der normalt opfattes som »den rigtige forskningsmetode« i lægeverdenen.
Ifølge den, så starter man med en hypotese om en indsats, som kan ændre sundhedsforhold og en formodning om, hvor stor effekten kunne være. Man skriver en protokol, der beregner, hvor stor en gruppe man skal følge for at at kunne opnå et resultat, der er statistisk signifikant. Sandsynligheden for tilfældigt at opnå resultatet skal gerne være mindre end 5 procent (p<0.05), hvis indsatsen skal kunne siges at have en effekt. Hvis resultatet ikke er signifikant (p<0.05), kan man intet sige, og man må starte forfra.
Det, jeg havde sagt til de studerende, var: Forfølg alle modsætninger mellem det forventede og det observerede – det er der, man har en mulighed for at forstå og ændre noget, som gør en forskel.
Hvorfor sagde jeg det?
Det var startet i 1978. Vi blev sendt til Guinea-Bissau i Afrika af den svenske bistandsorganisation (Sarec/Sida) for at finde ud af, hvordan vi kunne ændre underernæringen og reducere børnedødeligheden. Dengang døde halvdelen af alle børn i Guinea-Bissau, før de fyldte fem år. Alle vidste, at det skyldtes underernæring. Vi startede derfor med at undersøge, hvor alvorlig underernæringen reelt var.
Men meget overraskende var børnene ikke alvorligt underernærede. Blandt 1200 undersøgte børn var kun 2 alvorligt underernærede.
2-3 måneder efter, at vi havde målt og vejet alle, kom en mæslingeepidemi. Her fulgte endnu en overraskelse: Selv om børnene ikke var underernærede, døde 20 procent af dem, der fik mæslinger, i alt 66 børn. Det var en uhørt høj mæslingedødelighed.
Da vi fik analyseret data yderligere efter hjemkomsten til Sverige, viste de, at der ikke var sammenhæng mellem ernæringsstatus og risikoen for at dø af mæslinger. Det havde man førhen taget for givet, selvom ingen faktisk havde påvist det.
Det var åbenbart så selvfølgeligt og uden for diskussion, at ingen havde set et behov for at undersøge det. Så det var et totalt sammenbrud for de antagelser, som det svenske forskningsbistandsprojekt byggede på. Vi havde ikke planlagt at undersøge mæslingeepidemier, men muligheden kom pludselig, og så havde vi det største datasæt nogensinde med 66 mæslingedødsfald og ingen sammenhæng med ernæringsstatus.
Vores data pegede også på, at mæslingedødeligheden var specielt høj i store familier med mange børn. Det var en hel ny observation, og for at være helt sikre ville vi genundersøge børnene. Da vi foreslog dette til de lægelige vejledere i Sverige, sagde de, at det kunne der ikke være tale om.
Vi havde ikke planlagt studiet på forhånd og havde ikke indsamlet oplysningerne, da børnene blev smittede, og de mente, at det ville blive biased, hvis vi vendte tilbage for at spørge moderen, hvem der var blevet smittede og i hvilken rækkefølge i hver familie. Vi fastholdt, at moderen helt sikkert vidste, hvem der var syg først, og at det var en enestående chance for at forstå mere om de vigtigste årsager til mæslingedød.
Det førte til konflikt i forskningsgruppen, om man skulle forfølge det ’uventede’ eller kun lave ’normal’ medicinsk og antropologisk forskning. Selv om Sarec var en organisation for forskning i lavindkomstlandene, støttede de det ’normale’, og vore kontrakter blev ikke forlænget.
Derfor tog vi tilbage for egne midler og gennemførte undersøgelsen. Vi viste, at crowding var den vigtigste årsag til den høje mæslingedødelighed. Altså, at mange personer under samme tag gav større risiko for, at børnene døde, når de fik mæslinger.
Det var fordi, det øgede risikoen for at blive smittet inden for hjemmet. I gennemsnit var der 18 personer per hus i Guinea-Bissau.
Vores fund viste, at børn, der var smittet uden for hjemmet, næsten aldrig døde. De havde også kun haft en forholdsvis kort kontakt med en smittebærer. Dem, der døde, var dem, der var blevet smittet inden for hjemmets rammer af den første syge person i familien, f.eks. ved at sove i samme seng. De havde været udsat for virus i længere tid og i større mængder. Fra dyrestudier ved man, at stor infektionsdosis giver et kortere forløb, til sygdommen bryder igennem, og immunsystemet kan derfor have svært ved at følge med.
De samme principper gælder for andre vigtige børnesygdomme som skoldkopper, rsv, polio og kighoste: Det er dem, som er blevet smittet inden for hjemmet, som får den mest alvorlige sygdom.
Der var ikke et børnevaccinationsprogram i Guinea-Bissau, da vi kom dertil. Men på grund af epidemien tilbød vi mæslingevacciner til børnene, da vi skulle lave en genundersøgelse. Det var ikke tænkt som et forskningsprojekt, men en bistandsydelse.
Da alle vidste, at det var underernæring, der medførte den høje dødelighed af mæslinger, var den generelle holdning, at mæslingevaccinen ikke kunne have den store effekt på børnedødeligheden. Dem, der blev reddet af mæslingevaccinen, ville bare dø af noget andet, fordi de var underernærede. Mange kendte forskere havde sagt, mæslingevaccinen ændrer dødsårsagen, men ikke dødeligheden.
Men da vi havde konstateret, at de guineanske børn generelt ikke var underernærede, og dem, der døde af mæslinger, var normalt ernærede, besluttede vi at undersøge, om de mæslingevacciner, vi havde givet, faktisk havde reddet nogle børn.
Det gav endnu en overraskende observation: Der var ikke mæslinger på det tidspunkt, for der havde været epidemi året før. Men alligevel havde dem, der havde været hjemme på vaccinationsdagen og var blev vaccineret mod mæslinger 70 procent lavere dødelighed, end dem der ikke var blevet vaccinerede, fordi de var ude at rejse. Så selvom man ikke var udsat for mæslingesmitte, betød en mæslingevaccine, at risikoen for at dø var 70 procent lavere.
Det var den første konkrete erfaring med, at mæslingevaccinen kunne have gavnlige uspecifikke effekter, altså effekter som ikke kan forklares med beskyttelsen mod mæslinger. Mæslingevaccinen gjorde andet og mere end ’bare’ at beskytte mod mæslinger.
Men begrebet gavnlige ’uspecifikke effekter’ eksisterede ikke på det tidspunkt, så vi var i lang tid på sporet af andre mulige forklaringer på de fantastisk gavnlige effekter af mæslingevaccinen.
En tidlig hypotese var, at mæslinger havde negative langtidseffekter på immunforsvaret, derfor dræbte denne sygdom langt flere end dem, der døde af akutte mæslinger. Hvis vaccinen forhindrede disse dødsfald, så kunne vaccinen have en større effekt end den, der var tilskrevet beskyttelsen mod mæslinger.
Vi undersøgte den hypotese i mange år, i flere lande. Resultatet blev det omvendte. Blandt dem, der overlevede den første måned med mæslinger, var dødeligheden lavere, end blandt de børn, der ikke havde haft mæslinger. Så både sygdom og vaccine stimulerede immunsystemet til at være stærkere. Det blev til teorien om, at mæslingevaccinen beskytter mod meget mere end mæslingeinfektion. Vi turde nu sige gavnlige ’uspecifikke effekter’.
Fordi mæslingevaccinen havde en meget gavnlig effekt, gik vi i gang med at undersøge, om vi kunne sikre en endnu større effekt på børnedødeligheden, hvis vi brugte en ny mæslingevaccine, HTMV, der kunne gives allerede ved 4 måneders alderen. Tanken var at give børnene denne gode immunforsvars-booster så hurtigt som muligt.
Resultatet blev det stik modsatte. Piger, der fik den nye vaccine, havde dobbelt så høj dødelighed som dem, der fik den almindelige mæslingevaccine ved 9 måneders alderen. Det samme blev observeret i Senegal: Der døde dobbelt så mange piger, når de fik HTMV, end når de fik den traditionelle mæslingevaccine. Da den nye vaccine beskyttede mod mæslinger, var det endnu et klart bevis på, at vacciner kan have uspecifikke effekter. WHO’s eksperter hævdede først, at det var umuligt.
Der var ikke nogen biologisk forklaring, og studiet var ikke planlagt (sic). Men da det samme blev fundet i Sudan og Haiti, valgte WHO at trække vaccinen tilbage.
Eftersom den almindelige mæslingevaccine havde gavnlige effekter, gav vi os til at undersøge mulige uspecifikke effekter af andre vacciner. En lang historie kort: Vi kunne vise, at de ’levende’ vacciner: mæslingevaccinen, Calmettevaccinen (mod tuberculose), oral poliovaccinen og koppevaccinen havde gavnlige uspecifikke effekter. Levende vacciner er alle de, der består af en svækket udgave af den oprindelige sygdomsorganisme. Det er den gammeldags måde at lave vacciner på.
I København kunne vi vha. skolehelbredskortene og de danske registre følge folk over lang tid. I 1970’erne stoppede Danmark koppe- og Calmettevaccinerne, fordi kopper var udryddet, og tuberkulose ikke længere spillede en rolle i Danmark. De personer, som havde fået enten koppe- eller Calmettevaccinerne havde 43 procent lavere dødelighed af naturlige dødsårsager mellem skolestart og op til 45 års alderen – til trods for at der ikke længere var aktiv sygdom, som de blev beskyttet mod. Vi fandt noget tilsvarende i Guinea-Bissau efter, at koppevaccinen blev stoppet.
Da vi først prøvede at publicere, at mæslingevaccinen havde gavnlige uspecifikke effekter, mente bedømmerne, at det måske var noget, der gjaldt for alle vacciner. Vi undersøgte derfor andre vacciner. Forunderligt nok viste det sig, at dtp (difteri-stivkrampe-kighoste)-vaccinen var forbundet med højere dødelighed, specielt for piger.
Det gav ingen mening, men samme resultater sås igen og igen forskellige steder i verden. Det har senere vist sig at gælde for fem andre ikkelevende vacciner (vacciner, der ikke indeholder levende sygdomsorganisme). Så pludselig havde vi en total kontrast mellem de uspecifikke effekter af levende vacciner og ikkelevende vacciner.
Denne kontrast forklarede, hvorfor HTMV, som er en levende vaccine, var forbundet med højere pigedødelighed. HTMV blev givet ved 4-5 måneders alderen, før de fleste børn havde modtaget de tre doser af dtp. Derfor fik de HTMV vaccinerede børn ofte dtp efter mæslingevaccinen. Da den seneste vaccine påvirker immunforsvaret mest, betød det, at den tidlige mæslingevaccine HTMV blev efterfulgt af dtp – der gav højere pigedødelighed.
Når man kan kombinere principper fra et nyt perspektiv og forklare det, der ikke har haft en forklaring i det gamle perspektiv, så er man i gang med at beskrive et nyt paradigme. Ligesom gamle professorer, så holder WHO ikke af at blive modsagt og få at vide, at de ikke har undersøgt alle effekterne af de vacciner, de anbefaler.
Gennem 35 år med at undersøge konsekvenserne af vaccinationspolitikken har mange forsøgt at mistænkeliggøre vore resultater ved at hævde, at vores metoder er tvivlsomme, f.eks. at der ikke er lavet lodtrækningsstudier.
Af etiske årsager er det umuligt at lave lodtrækningsstudier med de vacciner, WHO allerede anbefaler.
Vaccinerne er indført af en god grund: Det er ofte farlige sygdomme, de beskytter mod. Derfor er det etisk problematisk at lade være med at vaccinere en stor gruppe børn. Da ingen har lavet lodtrækningsstudier, hvor man målte den samlede sundhedseffekt af vaccinerne, før de blev indført, så skal der bruges andre metoder for at påvise uspecifikke effekter. For eksempel, hvis pigerne pludselig har en højere dødelighed end drengene, så har vaccinen formentlig negative uspecifikke effekter. Omvendt, hvis pigerne pludselig har en væsentlig lavere dødelighed end drengene, så har vaccinen formentlig positive uspecifikke effekter.
For nylig er vi i Weekendavisen blevet mindet om det forunderlige i, at visse forskere inden for lægevidenskaben er mere interesseret i, om man har fulgt reglerne, end om man reelt har set noget nyt, der kan gøre en forskel og forbedre folkesundheden. Der er flere, der anklager os for ikke at følge reglerne, men der er ingen, som har kunnet (bort)forklare vores fund, der igen og igen har bevist, at vacciner påvirker immunsystemet mere, end ’blot’ ved at beskytte mod den bestemte sygdom.
I den periode, vi har arbejdet i Guinea-Bissau, er børnedødeligheden faldet med 86 procent, især fordi de levende vacciner (Calmette, mæslinger, polio) med gavnlige uspecifikke effekter blev prioriteret. Et fald i dødelighed på 86 procent er ekstremt stort – husk, at tidligere døde 50 procent af alle børn, før de fyldte 5 år.
Vacciner kan altså noget meget mere fantastisk, end nogen havde forestillet sig. Men det er i høj grad blevet overset. En metodisk tilgang er vigtig i forskning. Men ovenstående observationer blev kun gjort, fordi vi forfulgte modsætningerne mellem det observerede og det forventede. De første observationer blev gjort uden at have haft hypotesen i forvejen. Havde vi fulgt reglerne, så var observationerne forblevet usete.
Det var det, jeg fortalte til de studerende den dag. Det fangede dem, og undervisningen fortsatte langt ud over den planlagte tid. Studerende vil gerne gøre nye opdagelser. De skal lære gode metoder, men de skal også lære, at metoderne ikke må stå i vejen for at forfølge uventede observationer, for det er ved at forfølge dem, at man for alvor bliver klogere.
fortsæt med at læse
